Activity-dependent changes in synaptic structure and function are partially controlled by neuronal scaffold proteins, known to work as molecular hubs. Postsynaptic scaffold proteins are important in anchoring neurotransmitter receptors of both excitatory and inhibitory synapses. Altered scaffold protein expression and function have been identified as risk factors for neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorders, intellectual disability and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).

Recently we proved a previously unnoticed postsynaptic role of Caskin scaffold proteins and showed that Caskin proteins are indispensable for proper memory formation. Our recent investigations also revealed that Caskin is required for the establishment and maintenance of synaptic contacts and is needed for the correct postsynaptic localisation of excitatory glutamate receptors. We hope that our combined efforts using behavioural tests, hippocampal cultures, cell lines and brain lysates in different in vitro/in vivo methodology will successfully reveal and clarify Caskin1-mediated mechanisms in relation to glutamate receptor transport as well as to regulating liquid-liquid phase separation. Our result will make it possible to define the role of Caskin proteins that regulate the formation and maintenance of social behaviours. We hope that these experiments will shed light on the regulatory functions and interactions of Caskin1, a novel member of the postsynaptic network.

The Caskin1 protein (magenta) is enriched in the postsynaptic region of neurons (EGFP - green). The panel shows a primary hippocampal neuron. Size: 10/5/1 µm.

Az idegsejtek elektromos aktivitását szabályozó biofizikai tulajdonságok részletes ismerete nélkülönözhetetlen az idegi információfeldolgozás jobb megértéséhez. Kutatócsoportunk az idegsejtek tüzelési kimenetét a hagymányos áramlépcsős és a szinaptikus bemeneteket jobban közelítő dinamikus stimuláció alkalmazásával is vizsgálja. Elektrofiziológiai kísérleteinkben a dinamikus clamp módszert használjuk, amely lehetőséget ad biológiai neuronokban szimulált, számítógéppel modellezett szinaptikus áramok létrehozására. Ezek a mesterséges szinaptikus áramok sok szempontból kitünően közelítik a valódi hálózati bemeneteket, amelyeket az idegsejtek normal működésük során kapnak. A számítógéppel ugyanakkor tökéletesen ismételhető és pontosan vezérelhető, szintetizált szinaptikus áramokat tudunk adni számos vizsgálandó idegsejtre, tehát lehetőségünk van azok tüzelési kimenetének összehasonlító elemzésére.

Méréseink megmutatták, hogy az egerek hippokampuszát felépítő idegsejtek élettani szempontból 3 csoportba különíthetők, és ezek feszültségfüggő ionáramai sejttípusra specifikus módon fejeződnek ki. A késleltetett módon tüzelő (delayed) és irregulárisan tüzelő (stuttering) neuronok káliumáramai lényegesen eltérő feszültségfüggést mutatnak, valamint eltérő osztályokba tartozó ioncsatornák vezetik azokat. A késleltetett tipusú neuronok statikus stimulációra élénk tüzeléssel válaszolnak, viszont szimulált szinaptikus bemenetek alatt azok működése sokkal gyengébb. A stuttering tipusú idegsejtek viszont épp a hagyományos, áramlécsős stimuláció alatt mutatnak gyér tüzelési válaszokat, míg a dinamikus bemenetek alatt élénk aktivitást produkálnak. Ezeket az eltérő integratív tulajdonságokat a D- és Kir-tipusú káliumáramok okozzák a fenti idegsejtekben.

Méréseink kitünő összhangban vannak korábban publikált eredményeinkkel, miszerint a neuronok belső serkenthetőségét létrehozó ionáramok rendkivül eltérő módon képesek szabályozni a sejtek tüzelési kimenetét a stimuláció függvényében.